[RANGKUMAN] Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018

January 26, 2021

[RANGKUMAN] Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018

PENGERTIAN CPOB
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) adalah suatu pedoman produksi dan pengendalian mutu yang digunakan industri farmasi untuk menghasilkan produk obat yang bermutu.
PRINSIP CPOB
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten sehingga memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
BAB I : SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI
Mutu adalah totalitas suatu produk yang dibuat sesuai dengan persyaratan. Suatu industri farmasi pasti memiliki sasaran mutu, untuk mencapai sasaran mutu tersebut perlu adanya sistem mutu yang mencakup manajemen mutu, manajemen resiko mutu, dan kualitas berdasarkan desain.
Manajemen mutu -> berperan dalam pengendalian dan pemastian bahwa personel, bangunan dan sarana, serta peralatan seluruhnya mendukung untuk menghasilkan produk yang bermutu.
Manajemen resiko mutu -> berperan dalam pengendalian resiko dari proses, prosedur atau sistem dan penilaian terhadap mutu produk, serta pemastian akar masalah melalui investigasi menggunakan Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan (TKTP).
Kualitas berdasarkan desain -> desain sistem yang diterapkan di suatu industri farmasi mencakup inovasi dan perbaikan yang berkesinambungan untuk menjaga kualitas produk yang dihasilkan.

BAB II : PERSONALIA
Personalia merupakan sumber daya manusia dalam suatu perusahaan. Industri farmasi harus memiliki personalia yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai supaya dapat melaksanakan tugasnya dengan efektif sehingga menghasilkan produk yang bermutu. Perlu dipastikan bahwa seluruh personalia menerapkan sistem mutu untuk mencapai sasaran mutu, maka dari itu ada Manajemen Puncak yang bertanggung jawab dalam hal ini. Manajemen puncak juga bertanggung jawab dalam menyediakan dan menetapkan personalia yang terkualifikasi, termasuk personel kunci.
Personel kunci adalah sumber daya manusia yang memiliki peran paling penting dalam menghasilkan produk yang bermutu. Personel kunci mencakup Kepala Produksi, Kepala Pemastian Mutu (Head of Quality Assurance), dan Kepala Pengawasan Mutu (Head of Quality Control) yang mana semua bagian personel kunci dijabat oleh Apoteker.
Tanggung jawab Kepala Produksi diantaranya :
1.   Menyetujui prosedur kegiatan produksi.
2.   Memastikan :
1)     Prosedur diterapkan dengan tepat.
2)     Obat diproduksi dan disimpan sesuai dengan prosedur.
3)     Catatan produksi telah dievaluasi dan ditanda tangani oleh personel yang berwenang.
4)     Pemeliharaan bangunan, fasilitas, dan peralatan di bagian produksi.
5)     Validasi yang tepat telah dilaksanakan.
6)     Pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel bagian produksi.

Tanggung jawab Kepala Pemastian Mutu diantaranya :
1.   Memastikan :
1)       Penerapan sistem mutu.
2)       Pemenuhan persyaratan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) terkait mutu produk jadi.
3)       Setiap bets produk jadi diproduksi dan diperiksa sesuai dengan peraturan yang berlaku di negara asal dan persyaratan Izin Edar.
4)       Pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel di bagian pengawasan mutu.
2.   Memprakarsai :
1)       Inspeksi diri (sekaligus mengawasi).
2)       Audit eksternal (pemasok).
3)       Program validasi.
3.   Meluluskan / Menolak :
1)       Produk jadi.
Catatan : Tanggung jawab Kepala Pemastian Mutu boleh didelegasikan kepada personel yang berwenang.
Tanggung jawab Kepala Pengawasan Mutu diantaranya :
1.   Menyetujui :
1)     Intruksi pengambilan sampel.
2)     Metode pengujian.
3)     Analisis berdasarkan kontrak (sekaligus memantau).
4)     atau Menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan.
2.     Memastikan :
1)     Pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan.
2)     Pemeliharaan bangunan, fasilitas, dan peralatan di bagian pengawasan mutu.
3)     Validasi telah dilaksanakan.
4)     Pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel di bagian pengawasan mutu.

Seluruh personel yang kegiatannya berdampak pada mutu produk perlu diberikan pelatihan awal dan berkesianambungan berupa pelatihan dasar Cara Pembuatan Obat dan Baik (CPOB) dan pelatihan yang sesuai dengan tugasnya.
Selain pelatihan, personel juga harus menerapkan higiene dalam lingkungan kerja agar mutu produk terjaga, diantaranya :
1.     Setiap personel yang memasuki area produksi harus mengenakan pakaian pelindung sesuai kegiatan yang akan dilakukan.
2.     Tidak makan, minum, merokok, menyimpan makanan, minuman, obat pribadi di area produksi dan gudang.
3.     Tidak bersentuhan langsung antara tangan operator dengan produk yang terbuka dan bagian peralatan yang bersentuhan langsung dengan produk.

BAB III : BANGUNAN - FASILITAS
Industri farmasi harus memiliki desain, konstruksi, dan letak bangunan-fasilitas yang memadai untuk meminimalisir resiko kontaminasi silang serta mempermudah pemeliharaan dan sanitasi. Ada 5 area dalam industri farmasi, diantaranya :
1.     Area penimbangan
Penimbangan dibagi menjadi 2 macam kegiatan yaitu, penimbangan bahan awal dan penimbangan perkiraan hasil nyata produk. Masing-masing kegiatan penimbangan tersebut harus dilakukan di area penimbangan yang saling terpisah. Area penimbangan bisa menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.
2.     Area produksi
Di dalam area produksi harus terdapat fasilitas tersendiri untuk masing-masing produksi obat yang beresiko, seperti :
1)     Produk yang menimbulkan alergi dari bahannya, misal betalaktam.
2)     Preparat biologis, misal dari organisme hidup.
3)     Produk hormon tertentu, misal hormon seks.
4)     Sitotoksika tertentu.
5)     Produk dengan bahan aktif berpotensi tinggi.
6)     Produk non obat.

Hal tersebut dikarenakan :
1)     Resiko terhadap mutu tidak dapat dikendalikan dengan pengoperasian.
2)     Data ilmiah dari evaluasi toksikologi tidak mendukung resiko yang dapat dikendalikan.
3)     Batas residu relevan berdasarkan hasil evaluasi toksikologi.

Tata letak area produksi dirancang sesuai urutan tahap produksi dan kelas kebersihan yang dipersyaratkan untuk mencegah ketidakteraturan, melakukan komunikasi dan pengawasan yang efektif. Permukaan dinding, lantai, dan langit-langit harus halus, bebas retak, dan tidak melepaskan partikulat. Konstruksi lantai dibuat dari bahan kedap rembesan dengan permukaan yang rata. Pipa yang terpasang dalam ruangan tidak boleh menyentuh dinding, sehingga hendaklah digantung menggunakan siku penyangga. Lubang udara masuk dan keluar harus didesain sedemikian rupa untuk mencegah produk terkontaminasi. Saluran pembuangan air harus dibuat besar untuk mencegah kembalinya air. Pintu area produksi bagian dalam menjadi barier kontaminasi silang dan pintu area produksi yang berhubungan dengan lingkungan luar harus ditutup rapat.
3.     Area penyimpanan
Area penyimpanan mencakup area penerimaan dan area pengiriman. Area penyimpanan harus memiliki kapasitas yang memadai dan didesain untuk menyimpan bahan dan produk dalam kondisi baik. Jika diperlukan kondisi khusus untuk penyimpanan suatu produk hendaklah disiapkan dan dikendalikan. Perlu disiapkan area khusus untuk :
1)     Bahan dan produk dalam status karantina.
2)     Bahan dan produk yang ditolak
3)     Bahan dan produk yang ditarik kembali.
4)     Bahan dan produk yang dikembalikan.
5)     Pengambilan sampel.
6)     Bahan aktif berpotensi tinggi, narkotika, atau bahan beresiko tinggi menimbulkan ledakan. (tempat terkunci)
4.     Area pengawasan mutu
Area pengawasan mutu mencakup area pengujian biologi, mikrobiologi, dan radioisotop yang terpisah satu sama lain, juga terpisah dengan area produksi untuk melindungi instrumen dari gangguan listrik dan kelembaban berlebih. Kondisi suhu harus terkendali dengan tempat yang luas untuk menyimpan sampel, baku pembanding, pereaksi, pelarut, dan catatan.
5.     Sarana pendukung
Sarana pendukung mencakup tempat-tempat yang harus terpisah dari beberapa area, diantaranya :
1)     Tempat yang harus terpisah dari ruang produksi :
1)     Ruang ganti pakaian khusus area produksi.
2)       Tempat yang harus terpisah dari area produksi :
1)     Toilet.
2)     Bengkel peralatan.
3)     Ruang istirahat.
4)     Kantin.
3)       Tempat yang harus terpisah dari area penyimpanan :
1)     Toilet.
4)       Tempat yang harus terpisah dari laboratorium pengawasan mutu :
1)     Ruang istirahat.
2)     Kantin.
Harus ada prosedur sanitasi secara tertulis untuk pemakaian rodentisida, insektisida, fungisida, pembersih dan sanitasi yang tepat, serta penanggung jawab untuk sanitasi.
BAB IV : PERALATAN
Permukaan peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan maupun produk tidak boleh menimbulkan reaksi dan bahan yang diperlukan untuk mengoperasikan alat khusus tidak boleh bersentuhan langsung dengan bahan maupun produk, ini semua untuk menjaga identitas, mutu, dan kemurnian bahan serta produk.
Peralatan harus dipasang dan ditempatkan pada jarak yang cukup untuk mencegah kontaminasi silang dan kesesakan. Peralatan untuk menimbang, mengukur, dan mencatat harus dikalibrasi pada interval waktu tertentu. Setiap peralatan hendaknya diberi tanda dan nomor identitas, yang mana nomor identitas ini tercantum dalam semua perintah produksi dan catatan bets.
Peralatan yang telah digunakan harus dibersihkan dan dipelihara dengan baik luar dan dalam sesuai prosedur yang ditetapkan dengan cara vakum maupun cara basah di ruang terpisah dari ruang produksi. Pemeliharaan peralatan harus dicatat di dalam buku log yang terdapat tanggal, waktu produk, kekuatan, dan nomor bets atau lot yang diolah alat tersebut.
BAB V : PRODUKSI
Bagian pengawasan mutu harus bertanggung jawab terhadap pengujian bahan awal, sehingga hanya bahan awal yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu yang boleh digunakan. Apabila ada suatu formula pembuatan atau metode preparasi yang baru, harus dilakukan validasi untuk membuktikan bahwa formula atau metode tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, sementara untuk formula atau metode lama harus dilakukan revalidasi untuk membuktikan bahwa formula atau metode tersebut tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.
Nomor bets/lot harus dicatat dalam buku log yang mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk, dan ukuran bets/lot yang bersangkutan. Penimbangan dan penyerahan bahan maupun produk termasuk siklus produksi yang harus didokumentasikan.
Semua kegiatan produksi harus dilakukan berdasarkan prosedur yang ditetapkan. Hasil nyata tiap bets harus dicatat dan dibandingkan dengan hasil teoritis. Penyimpangan signifikan harus dicatat dan diinvestigasi. Semua produk antara dan produk ruahan harus diberi label dan disimpan dengan tepat.
Mesin pencetak tablet, pencampur, pengayak, dan pengaduk harus dilengkapi dengan sistem pengendali debu. Sistem tertutup sangat dianjurkan untuk digunakan dalam produksi produk non steril. Pengawasan selama proses harus ada prosedur secara tertulis. Pengambilan sampel diambil pada awal, tengah, dan akhir proses oleh personel yang ditunjuk untuk kemudian hasilnya dicatat sebagai bagian dari Catatan Bets.
Sementara itu, bahan dan produk yang ditolak harus diberi tanda dan disimpan terpisah di “area terlarang”, kemudian dikembalikan ke pemasok/diolah ulang/dimusnahkan sesuai dengan persetujuan kepala pemastian mutu. Produk yang dikembalikan dari peredaran dievaluasi oleh kepala pemastian mutu, jika mutunya masih bagus maka dapat diberi label dan dijual kembali, namun jika mutunya tidak bagus maka produk dimusnahkan.
Produk jadi harus diperiksa dulu untuk kemudian diluluskan oleh kepala pemastian mutu. Selama menunggu pelulusan, produk ditahan dalam status karantina. Setelah lulus dari status karantina, produk jadi dipindahkan ke gudang produk jadi. Kemudian, produk yang didistribusikan terlebih dahulu adalah produk jadi yang pertama masuk ke dalam gudang produk jadi.
BAB VI : CARA PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN OBAT YANG BAIK
Mutu obat juga dipengaruhi oleh penyimpanan dan pengiriman obat yang harus terkendali. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam penyimpanan dan pengiriman obat sesuai CPOB dan CDOB :
1.     Personalia
1)     Wajib pelatihan bagi semua personel yang terlibat dalam penyimpanan dan pengiriman obat.
2)     Personel kunci wajib memastikan obat disimpan dan didistribusikan dengan tepat.
3)     Menerapkan kode praktik dan prosedur untuk mencegah dan menangani penyalahgunaan dan/atau pencurian oleh personel.
2.     Organisasi dan Manajemen
1)     Bagian gudang masuk ke dalam struktur organisasi perusahaan.
2)     Uraian tertulis mengenai tanggung jawab dan kewenangan tiap personel.
3)     Uraian prosedur keselamatan keamanan personel dan sarana serta perlindungan lingkungan dan integritas produk.
3.     Manajemen Mutu
1)     Harus ada prosedur pelulusan obat yang disetujui untuk memastikan obat didistribusikan ke distributor dan/atau sarana yang berwenang.
2)     Harus ada catatan tertulis untuk memastikan ketertelusuran distribusi produk atau sistem yang jelas jika dilakukan transaksi secara elektronis.
3)     Harus ada prosedur untuk semua kegiatan administratif dan teknis.
4.     Bangunan – Fasilitas Penyimpanan
1)     Area penyimpanan harus bagus cahayanya agar kegiatan dilakukan dengan akurat dan aman tanpa kontaminasi maupun kecampurbauran.
2)     Harus dilakukan rotasi dan pengendalian (rekonsiliasi) stok berkala sekaligus membandingkan jumlah stok sebenarnya dengan yang tercatat, dilakukan investigasi jika ada perbedaan jumlah yang signifikan.
3)     Memastikan jumlah produk yang diterima sesuai dengan yang tercantum dalam catatan penyerahan dari produksi, kemudian identifikasi dan simpan segera produk yang butuh penyimpanan khusus.
5.     Kondisi Penyimpanan dan Transportasi
1)     Industri farmasi harus menginformasikan kondisi penyimpanan dan pengangkutan kepada pihak transportasi obat, misal dengan cold chain untuk produk tidak tahan panas. Jika distribusi diluar pengendalian sistem manajemen industri farmasi, harus diberi label yang mencantumkan nama dan alamat indsutri farmasi, transportasi khusus, dan ketentuan lain.
2)     Kendaraan harus memiliki kapasitas yang memadai dan alat untuk memantau kondisi obat (suhu dan kelembaban) dalam kendaraan harus dikalibrasi.
3)     Wadah pengiriman tidak perlu mencantumkan deskripsi lengkap untuk menghindari pencurian, hanya perlu lengkap mencantumkan kondisi penanganan dan penyimpanan.
4)     Pengiriman obat dilakukan ketika ada pesanan resmi atau penggantian produk, kemudian dibuat catatan pengiriman obat yang berisi :
1.     Tanggal pengiriman
2.     Nama dan alamat perusahaan transportasi
3.     Nama, alamat dan status penerima (apotek/rumah sakit/klinik)
4.     Deskripsi produk (nama, bentuk sediaan, dan dosis)
5.     Jumlah produk (Jumlah wadah dan jumlah produk per wadah)
6.     Nomor bets dan tanggal kadaluwarsa
7.     Kondisi transportasi dan penyimpanan yang ditetapkan
8.     Nomor unik untuk order pengiriman
6.     Dokumentasi
1)     Seluruh catatan terkait penyimpanan dan pengiriman harus disimpan lengkap dan mudah tersedia jika diminta oleh BPOM.
7.     Keluhan
1)     Harus ada prosedur tertulis terkait penarikan obat dalam rangka penanganan keluhan, kerusakan obat, dan pemalsuan obat.
8.     Kegiatan Kontrak
1)     Harus ada kontrak tertulis yang disetujui antara pemberi dan penerima kontrak yang berisi tanggung jawab dan ketaatan terhadap CDOB oleh masing-masing pihak.
2)     Penerima kontrak harus diaudit secara berkala.
BAB VII : PENGAWASAN MUTU
Pengawasan mutu bertanggung jawab dalam pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian, pengaturan, dokumentasi, prosedur pelulusan, dan memastikan tidak menggunakan bahan dan produk yang belum lulus persyaratan mutu. Berikut hal-hal yang diatur dalam bagian pengawasan mutu :
1.     Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu yang Baik
1)     Peralatan laboratorium tidak boleh dipindah-pindahkan diantara area beresiko tinggi untuk menghindari kontaminasi.
2)     Dokumentasi yang harus tersedia :
1.     Spesifikasi
2.     Prosedur pengambilan sampel, analisis, dan catatan (lembar kerja pengujian, kalibrasi/kualifikasi dan perawatan instrumen)
3.     Prosedur penyelidikan terhadap Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS) dan Hasil Uji di Luar Tren (HULT).
4.     Laporan dan sertifikat analisis
5.     Pemantauan lingkungan (udara, air, dan sarana penunjang)
6.     Validasi metode analisis
2.     Pengambilan Sampel
1)     Harus mewakili bets bahan atau produk, bagian awal atau akhir suatu proses untuk memantau bagian proses berkondisi kritis.
2)     Wadah diberi label mencantumkan isi, nomor bets, tanggal pengambilan sampel, dan tipe wadah yang digunakan.
3)     Harus dilaksanakan sesuai prosedur yang menjelaskan :
1.     Metode pengambilan sampel
2.     Peralatan yang digunakan
3.     Jumlah sampel yang harus diambil
4.     Instruksi untuk semua pengambilan sampel yang diperlukan
5.     Tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan
6.     Penandaan wadah yang disampling
7.     Perhatian terhadap tindakan khusus, misal pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya
8.     Kondisi penyimpanan
9.     Prosedur pembersihan dan penyimpanan alat pengambilan sampel
4)     Personel pengambilan sampel harus diberi pelatihan terkait :
1.     Rencana dan prosedur pengambilan sampel
2.     Teknik dan peralatan pengambilan sampel
3.     Resiko kontaminasi silang
4.     Tindakan penanganan zat yang tidak stabil dan zat steril
5.     Kepentingan mempertimbangkan tampilan visual bahan, wadah dan label
6.     Kepentingan mencatat keadaan tidak terduga.
5)     Untuk uji identitas bahan awal, dapat diambil sampel dari tiap wadah maupun diambil sampel sebagian dari keseluruhan wadah jika sudah ada prosedur tervalidasi. Aspek validasi prosedur tersebut meliputi :
1.     Sifat,status, dan pemahaman CPOB industri pembuat bahan awal
2.     Sistem Pemastian Mutu industri pembuat bahan awal
3.     Kondisi produksi bahan awal
4.     Sifat bahan awal dan produk jadi yang buat menggunakan bahan awal tersebut
6)     Pengambilan bahan pengemas harus memerhatikan :
1.     Jumlah yang diterima
2.     Mutu yang dipersyaratkan
3.     Sifat bahan (bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak)
4.     Metode produksi
5.     Pengetahuan Sitem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit
7)     Metode analisis harus divalidasi dan disetujui oleh Kepala Pengawasan Mutu dan dicatat hasil analisisnya. Ketika hendak melakukan pengujian juga perlu dicatat :
1.     Nama bahan atau produk dan bentuk sediaan
2.     Nomor bets dan pembuat
3.     Rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian yang relevan
4.     Hasil pengujian, pengamatan, kalkulasi, dan acuan semua sertifikat analisis
5.     Tanggal pengujian
6.     Paraf personel yang melakukan pengujian dan verifikasi pengujian
7.     Pernyataan pelulusan atau penolakan dengan tanda tangan personel yang brtanggung jawab serta tanggal pernyataan dibuat
8.     Rujukan peralatan yang digunakan
8)     Pereaksi, baku pembanding, larutan, dan media pembenihan harus diberi label yang berisi tanggal kadaluwarsa, kondisi penyimpanan, tanggal standarisasi dan faktor terakhir untuk larutan volumetris. Kemudian perlu dicatat tanggal pembuatan, tanggal dibuka, dan tanda tangan personel pembuat.
3.     Persyaratan Pengujian
1)     Tiap bets produk jadi harus diuji laboratorium atas kesesuaian spesifikasi produk akhir sebelum diluluskan, produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi hendaklah ditolak atau dilakukan pengolahan ulang
2)     Produk jadi hasil pengolahan ulang harus dilakukan uji stabilitas lanjut
3)     Bahan dan produk yang tidak disimpan sesuai prosedur harus dilakukan pengujian ulang sampai dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu
4.     Program Stabilitas Pascapemasaran
1)     Program stabilitas pascapemasaran merupakan kegiatan pemantauan stabilitas produk setelah diedarkan yang dilakukan secara berkala untuk memantau spesifikasi produk
5.     Transfer Metode Analisis
1)     Pemberi transfer metode analisis harus memverifikasi bahwa metode analisis sesuai dengan yang tercantum dalam Izin Edar sebelum ditransfer ke penerima.
2)     Harus ada protokol rinci yang mencakup parameter :
1.     Identifikasi analisis yang akan dilakukan dan metode uji yang relevan yang akan ditransfer
2.     Identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan
3.     Identifikasi baku dan sampel yang akan diuji
4.     Identifikasi kondisi pengiriman dan penyimpanan khusus sampel uji
5.     Kriteria keberterimaan didasarkan pada hasil validasi metode terkini
BAB VIII : INSPEKSI DIRI
Inspeksi diri dilakukan untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi semua aspek CPOB. Inspeksi diri berisi pertanyaan :
Personel
Bangunan-fasilitas
Pemeliharaan bangunan dan peralatan
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, dan produk jadi
Peralatan
Produksi dan pengawasan selama-proses
Pengawasan mutu
Dokumentasi
Sanitasi dan higiene
Program validasi dan revalidasi
Kalibrasi alat
Prosedur penarikan obat jadi
Penanganan keluhan
Pengawasan label
Hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan
BAB IX : KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK
Industri farmasi harus memiliki sistem dan prosedur untuk mencatat, menilai, menginvestigasi, dan meninjau keluhan cacat mutu maupun penarikan obat. Harus didokumentasikan dan dikomunikasikan dengan tepat kepada bagian yang bertanggung jawab investigasi dan pengelolaan keluhan terkait, karena tidak semua keluhan yang diterima diakibatkan oleh cacat mutu.
Akar masalah serta Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan harus ditentukan dengan tepat sebagai tindak lanjut keluhan terlebih lagi akibat cacat mutu. Dalam melakukan penarikan produk harus ada catatan distribusi bets/produk untuk digunakan oleh personel yang bertanggung jawab dalam penarikan dan proses penarikan produk hendaknya dapat dilakukan setiap saat untuk menjaga keamanan dan kesehatan masyarakat.
BAB X : DOKUMENTASI
Dokumentasi dapat dibuat dalam media kertas, elektronik, maupun fotografi. Ada 2 jenis dokumen utama yaitu :
1.     Jenis instruksi (pentunjuk atau persyaratan)
1)     Spesifikasi : Menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu.
2)     Dokumen Produksi Induk, Formula Pembuatan, Prosedur Pengolahan, Prosedur Pengemasan, dan Instruksi Metode Analisis : Menyajikan rincian bahan awal, peralatan, dan sistem komputerisasi serta menjelaskan prosedur pengolahan, pengemasan, pengambilan sampel, dan pengujian.
3)     Prosedur Tetap (Protap) : Memberikan petunjuk pelaksanaan kegiatan tertentu.
4)     Protokol (kualifikasi, validasi, uji stabilitas) : Memberikan instruksi untuk melakukan dan mencatat kegiatan tertentu.
5)     Perjanjian teknis : Kesempatan pemberi kontrak dan penerima kontrak untuk kegiatan alih daya.
2.     Jenis Catatan/Laporan
1)     Catatan : Menyajikan bukti dari berbagai tindakan yang dilakukan.
2)     Sertifikat analisis : Ringkasan hasil pengujian sampel produk atau bahan termasuk evaluasi untuk memenuhi spesifikasi yang disyaratkan.
3)     Laporan : Mendokumentasikan pelaksanaan kegiatan tertentu, penyelidikan tertentu yang dilengkapi hasil, kesimpulan, dan rekomendasi.
Tersedia juga dokumentasi terhadap :
1.     Spesifikasi bahan awal dan pengemasan primer, yang mencakup :
1)     Deskripsi bahan
2)     Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian
3)     Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan
4)     Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan
5)     Batas waktu penyimpanan sebelum pengujian kembali
2.     Spesifikasi produk jadi, yang mencakup :
1)     Nama produk dan kode produk (kode referen)
2)     Formula
3)     Deskripsi bentuk sediaan dan uraian kemasan
4)     Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian
5)     Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan
6)     Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus
7)     Masa edar
3.     Produk induk, yang mencakup :
1)     Informasi jenis bahan pengemas, pernyataan stabilitas produk, tindakan pengamanan selama penyimpanan
2)     Komposisi atau formula produk untuk tiap satuan dosis dan satu sampel ukuran bets
3)     Daftar lengkap bahan awal
4)     Spesifikasi bahan awal
5)     Daftar lengkap bahan pengemas
6)     Spesifikasi bahan pengemas primer
7)     Prosedur pengolahan dan pengemasan
8)     Daftar peralatan yang dapat digunakan untuk pengolahan dan pengemasan
9)     Pengawasan selama-proses pengolahan dan pengemasan
10)Masa edar/simpan
4.     Formula pembuatan, yang mencakup :
1)     Nama produk dengan kode referen produk yang merujuk pada spesifikasinya
2)     Deskripsi bentuk sediaan, kekuatan produk dan ukuran bets
3)     Daftar semua bahan awal yang digunakan mendeskripsikan masing-masing jumlahnya
4)     Pernyataan mengenai hasil akhir yang diharapkan dengan batas penerimaan
5.     Prosedur pengolahan induk, yang mencakup :
1)     Pernyataan mengenai lokasi pengolahan dan peralatan utama yang digunakan
2)     Metode atau rujukan metode yang digunakan untuk mempersiapkan peralatan kritis
3)     Memeriksa bahwa peralatan dan tempat kerja bersih dari produk atau bahan sebelumnya
4)     Instruksi rinci tahap proses
5)     Instruksi untuk semua pengawasan selama-proses dengan batas penerimaannya
6)     Syarat penyimpanan produk ruahan
7)     Semua tindakan khusus yang diperhatikan
6.     Prosedur pengemasan induk, yang mencakup :
1)     Nama produk dan nomor bets
2)     Deskripsi bentuk sediaan dan dosis
3)     Ukuran kemasan yang dinyatakan dalam jumlah, berat, atau volume produk dalam wadah akhir
4)     Daftar lengkap semua bahan pengemas yang diperlukan, termasuk jumlah, ukuran, dan jenis
5)     Memeriksa bahwa peralatan dan tempat kerja bersih dari produk atau bahan sebelumnya
6)     Deskripsi kegiatan pengemasan
7)     Pengawasan selama-proses yang rinci
7.     Catatan pengolahan bets, yang mencakup :
1)     Nama dan nomor bets produk
2)     Tanggal dan waktu dari permulaan, dari tahap antara, dan dari tahap penyelesaian pengolahan
3)     Paraf operator yang melakukan berbagai langkah pengolahan
4)     Nomor bets, nomor kontrol analisis, dan jumlah nyata tiap bahan awal yang ditimbang atau diukur
5)     Semua kegiatan dan peralatan yang digunakan
6)     Catatan pengawasan selama-proses dan paraf personel yang melaksanakan dan hasil yang diperoleh
7)     Hasil yang diperoleh dari tahap pengolahan
8)     Catatan masalah, penguraiannya, dan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan dari formula pembuatan dan prosedur pengolahan
8.     Catatan pengemasan bets, yang mencakup :
1)     Nama dan nomor bets produk
2)     Tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan
3)     Paraf operator yang melakukan pengemasan
4)     Catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan Prosedur Pengemasan Induk termasuk hasil pegawasan selama-proses
5)     Rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan
6)     (Jika memungkinkan) Sampel bahan pengemas cetak yang digunakan
7)     Catatan masalah, penguraiannya, dan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan dari prosedur pengemasan induk
9.     Penerimaan, yang mencakup :
1)     Nama bahan pada surat pengiriman dan wadah, jika tidak sama catat dan periksa kode bahan dan nama “internal”
2)     Tanggal penerimaan
3)     Nama pemasok, dan bila mungkin catat nama pabrik pembuat
4)     Nomor bets atau referen pabrik pembuat
5)     Jumlah total dan jumlah wadah yang diterima
6)     Nomor bets yang diberikan setelah penerimaan
7)     Komentar yang relevan
10. Prosedur pembersihan dan sanitasi, yang mencakup :
1)     Penanggung jawab pembersihan alat
2)     Jadwal pembersihan
3)     Deskripsi lengkap metode pembersihan dan bahan pembersih yang digunakan
4)     Instruksi pembongkaran dan pemasangan kembali tiap bagian alat
5)     Instruksi untuk menghilangkan bets sebelumnya
6)     Instruksi untuk melindungi alat yang sudah bersih
7)     Pemeriksaan kebersihan alat sebelum digunakan
8)     Menetapkan jangka waktu maksimum untuk pelaksanaan pembersihan alat setelah produksi
BAB XI : KEGIATAN ALIH DAYA
Kegiatan alih daya adalah pemberian tanggung jawab atas suatu kegiatan kepada pihak yang dipercaya dengan sebuah kontrak tertulis. Kontrak tertulis ini mencakup tanggung jawab masing-masing pihak (pemberi dan penerima kontrak) dan izin pemberi kontrak untuk melakukan inspeksi kegiatan alih daya.
Sebelum kegiatan alih daya dilaksanakan, pemberi kontrak harus menilai legalitas, kesesuaian, dan kompetensi dari penerima kontrak juga memastikan bahwa penerima kontrak mengikuti semua prinsip CPOB. Setelah itu, pemberi kontrak harus menjelaskan secara rinci pekerjaan yang perlu dilakukan penerima kontrak untuk dikerjakan dengan benar sesuai peraturan Izin Edar.
Sementara itu, penerima kontrak harus memahami bahwa kegiatan alih daya diperiksa oleh BPOM dan tidak boleh melakukan perubahan diluar kontrak. Penerima kontrak melakukan pekerjaan yang diberikan dengan memuaskan dan tidak boleh mengalihkan pekerjaan yang sudah dipercayakan.
BAB XII : KUALIFIKASI DAN VALIDASI
Kualifikasi adalah tindakan pembuktian bahwa bangunan –fasilitas, peralatan dan mesin yang digunakan akan mampu bekerja sesuai kriteria yang diinginkan. Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai prosedur, proses, material, kegiatan atau sistem, dan pengawasan.
Kualifikasi terbagi atas :
1. Kualifikasi Desain
Membuktikan bahwa rancangan peralatan yang akan digunakan sesuai dengan ketentuan dalam CPOB, serta rancangan bangunan mendapat persetujuan BPOM.
2.     Kualifikasi Intalasi
Membuktikan bahwa sistem maupun peralatan yang akan di instal sesuai dengan kriteria yang ditentukan dan memeriksa instruksi pengoperasian serta perawatan dari pemasok.
3.     Kualifikasi Operasional
Membutikan bahwa sistem maupun peralatan yang telah di instal mampu beroperasi sesuai desain dan spesifikasi.
4.     Kualifikasi Kinerja
Membuktikan bahwa parameter operasi mesin maupun peralatan yang mempengaruhi mutu produk mampu bekerja sesuai spesifikasi yang diinginkan.
Kualifikasi ulang harus senantiasa dilakukan secara berkala untuk memastikan bahwa bangunan-fasilitas, peralatan, dan mesin status kualifikasinya tetap terkendali.
Sementara itu, validasi terbagi atas :
1.     Validasi Proses
Membuktikan prosedur produksi akan menghasilkan obat yang bermutu secara konsisten. Validasi proses ini mencakup validasi konkuren, validasi proses tradisional, validasi proses kontinu, pendekatan hibrida, dan verifikasi proses on going selama siklus hidup produk.
2.     Verifikasi transportasi
Membuktikan bahwa transportasi yang akan digunakan bisa mengangkut produk dengan spesifikasi yang memadai sekaligus menjaga kualitas produk.
3.     Validasi Pengemasan
Membuktikan bahwa proses pengemasan dilakukan sesuai prosedur tetap oleh personel yang melakukannya dan tidak terjadi kecampurbauran.
4.     Validasi Metode Analisa
Untuk membuktikan atau memastikan bahwa metode analisa yang sudah ada dan akan digunakan telah sesuai untuk mencapai sasaran mutu berdasarkan 7 parameter :
1)     Selektifitas/spesifisitas
Kemampuan metode analisa membedakan senyawa yang diuji dengan derivatnya.
2)     Linearitas
Kemampuan metode analisa menunjukkan selarasnya respon detektor dengan perubahan konsentrasi analit. Parameter ini umumnya menggunakan ≤ 5 sampel, dengan syarat koefisien korelasi (r²) ≥ 0,98.
3)     Akurasi
Kemampuan metode analisa tepat dalam melakukan pengukuran yang dinyatakan dalam persentasi perolehan kembali, syarat perolehan kembali 98-102% yang dihitung dengan cara = kadar yang terukur : kadar yang sebenarnya x 100%.
4)     Presisi
Kemampuan metode analisa teliti dalam melakukan pengukuran yang dinyatakan dalam %RSD ≤ 2,0% maupun uji t (t_hitung < t_tabel).
5)     Limit Deteksi / Limit of Detection (LOD)
Batas terkecil sampel yang masih dapat terdeteksi namun tidak dapat terukur, dapat diketahui dengan rumus = 3,3 (Simpangan Baku) : kemiringan kurva kalibrasi.
6)     Limit Kuantitas / Limit of Quantitation (LOQ)
Batas terkecil sampel yang masih dapat terukur, dapat diketahui dengan rumus = 10 (Simpangan Baku) : kemiringan kurva kalibrasi.
7)     Ketegaran (robustness)
Kemampuan metode analisa untuk fokus terhadap sampel yang diukur dan tidak terpengaruh dengan variasi yang ada.
Semantara itu, untuk metode analisa yang diadopsi dari dokumen penting seperti FI, BP, USP dan lainnya perlu dilakukan verifikasi yang mana hanya perlu memperhatikan parameter akurasi dan presisi.
5.     Validasi Pembersihan
Membuktikan bahwa prosedur kegiatan pembersihan yang dibuat efektif untuk membersihkan peralatan yang telah digunakan untuk beragam produk dan kegiatan pembersihannya dilakukan dengan benar sesuai prosedur tetap oleh personel yang melakukannya.

Comments