Pengembangan Obat Baru : Sebuah Proses yang Kompleks dan Menarik

Pengembangan obat baru adalah sebuah perjalanan panjang dan kompleks yang dimulai dari penemuan senyawa potensial hingga akhirnya obat tersebut bisa dirasakan manfaatnya oleh masyarakat. Proses ini melibatkan berbagai tahapan penelitian dan pengembangan yang membutuhkan waktu bertahun-tahun dan investasi yang besar.

Secara garis besar, pengembangan obat baru melalui beberapa tahapan berikut:

1.    Penemuan senyawa

a)       Identifikasi target

Hal ini melibatkan proses pencarian molekul spesifik (biasanya protein) atau proses biologis dalam tubuh yang menjadi penyebab atau berkontribusi pada suatu penyakit. Pentingnya proses identifikasi target ini, memungkinkan peneliti untuk fokus pada pengembangan senyawa yang berinteraksi dengan target tertentu, membantu memprediksi efektivitas dan keamanan obat sebelum dilakukan uji klinis, juga mengarah pada pengembangan obat yang lebih spesifik sehingga mengurangi efek samping. Beberapa contoh target obat antara lain, reseptor (protein yang menerima sinyal kimia dari molekul lain), enzim (protein yang mengkatalisis reaksi kimia dalam tubuh), kanal ion (protein yang memungkinkan ion bergerak melintasi membran sel, dan asam nukleat (DNA atau RNA yang terlibat dalam ekspresi gen). Proses identifikasi target ini melibatkan beberapa langkah:

·     Pemahaman mekanisme penyakit

Dilakukan dengan studi genetik terlebih dahulu untuk mengidentifikasi gen yang terkait dengan penyakit. Kemudian dilanjutkan dengan melakukan analisis protein yang terlibat dalam proses penyakit. Terakhir, studi pathway penting untuk dilakukan untuk memahami jalur biokimia yang terganggu dalam penyakit.

·     Pilihan target

Perlu dipastikan bahwa target yang dipilih benar-benar dapat dicapai oleh senyawa kimia dan terlibat dalam patogenesis penyakit

·     Pengembangan assay

Melakukan serangkaian pengujian seperti mengukur interaksi antara senyawa uji dan target, mengukur efek senyawa uji pada sel yang mengekspresikan target, serta mengukur efek senyawa uji pada model hewan penyakit.

Melakukan identifikasi bukan tanpa tantangan. Dalam prosesnya kita dapat menemukan banyak penyakit disebabkan oleh interaksi kompleks antara berbagai faktor genetik dan lingkungan. Pada kondisi kanker, seringkali sel kanker memiliki mutasi yang berbeda-beda sehingga sulit untuk menemukan target yang umum. Dalam melakukan validasi target yang sudah diperoleh, membutuhkan waktu dan sumber daya yang signifikan untuk memvalidasi target yang potensial. Untuk mengidentifikasi target diperlukan teknologi yang mendukung seperti, teknologi omics yang mana genomics, proteomics, dan metabolomics digunakan untuk mengidentifikasi perubahan molekuler dalam penyakit. Selain itu, dapat juga menggunakan teknologi bioinformatika dengan analisis data besar untuk menemukan pola dan hubungan antara data genetik, protein, dan metabolit. Kristalografi protein juga dapat membantu proses identifikasi target dengan menentukan struktur tiga dimensi protein untuk merancang senyawa yang mengikat secara spesifik.

b)      Screening senyawa

Proses sistematis untuk menguji ribuan bahkan jutaan senyawa kimia terhadap target biologis yang telah diidentifikasi. Tujuannya adalah menemukan senyawa “hit” atau “lead compound” yang menunjukkan aktivitas biologis yang diinginkan, seperti menghambat atau mengaktifkan target tersebut. Adapun tahapan umum dalam screening senyawa diantaranya:

·     Pembentukan koleksi senyawa

Umumnya koleksi senyawa dibagi kedalam tiga kelompok, (1) koleksi senyawa alami, koleksi senyawa yang diekstrak dari tumbuhan, hewan, atau mikroorganisme, (2) koleksi senyawa sintetis, koleksi senyawa yang disintesis secara kimia, dan (3) koleksi kombinatorial, koleksi senyawa yang dihasilkan melalui sintesis kombinasi untuk menghasilkan variasi struktur yang sangat besar.

·     Pengembangan assay

·     HTS (High-Throughput Screening)

Dilakukan menggunakan sistem otomatis untuk menguji ribuan senyawa secara simultan, juga memungkinkan identifikasi cepat senyawa “hit”.

·     Analisis data

Tujuannya adalah untuk mengidentifikasi senyawa yang menunjukkan aktivitas biologis yang signifikan dan struktur aktivitas hubungan (SAR) dengan membandingkan aktivitas senyawa yang berbeda.

Metode screening senyawa dapat dilakukan dengan menggunakan simulasi komputer untuk memprediksi interaksi antara senyawa dan target sebelum dilakukan pengujian eksprerimen (virtual screening), membangun molekul obat dari fragmen kecil yang mengikat target (fragment-based drug discovery), atau dengan mengidentifikasi senyawa yang menghasilkan fenotip yang diinginkan tanpa mengetahui target yang tepat (phenotypic screening). Screening senyawa memiliki tantangan tersendiri, seperti jumlah senyawa yang perlu diuji sangat besar, adanya kemungkinan kesalahan dalam hasil uji, juga sistem biologis yang sangat kompleks sehingga sulit untuk memprediksi interaksi antara senyawa dan target secara akurat.

c)       Optimasi senyawa

Dengan mengoptimalkan senyawa, para peneliti dapat meningkatkan peluang keberhasilan pengembangan obat yang aman dan efektif. Proses ini membutuhkan kombinasi antara pengetahuan kimia, biologi, dan teknologi informasi. Berbagai strategi perlu dilakukan dalam mengoptimasi senyawa, diantaranya:

·     Modifikasi struktur

Dalam memodifikasi struktur kita dapat membuat analog sintesis, yakni membuat senyawa yang memiliki struktur mirip dengan senyawa hit, namun dengan modifikasi tertentu pada gugus fungsional atau kerangka molekul. Selain itu juga dapat menggunakan pemodelan molekuler, menggunakan simulasi komputer untuk merancang senyawa baru dengan interaksi yang lebih kuat dengan target. Pilihan lain, bisa dilakukan dengan mensintesis sejumlah besar sneyawa dengan variasi struktur secara sistematis, dikenal dengan istilah combinatorial chemistry.

·     Pengembangan assay

·     Analisis hubungan struktur-aktivitas

Pertama-tama perlu melakukan identifikasi bagian molekul yang penting untuk aktivitas biologis. Kemudian, dibuat model matematis untuk memprediksi aktivitas senyawa berdasarkan struktur kimianya.

Interaksi antara senyawa dan target biologis yang sangat kompleks dan sulit diprediksi secara akurat menjadi salah satu tantangan dalam optimasi senyawa. Selain itu, proses optimasi senyawa dapat memakan waktu dan biaya serta kemungkinan munculnya resistensi terhadap senyawa obat juga menjadi tantangan dalam optimasi senyawa.¹

2.    Pra-Klinis

Pada tahap ini, calon obat diuji secara ekstensif pada hewan percobaan untuk mengevaluasi keamanan, efektivitas, dan sifat farmakokinetiknya. Tujuannya adalah untuk mengidentifikasi potensi efek samping dan toksisitas obat, menentukan dosis yang optimal untuk menghasilkan efek terapeutik tanpa menyebabkan efek samping yang serius, menyiapkan data yang diperlukan untuk perancangan uji klinis pada manusia, serta menganalisis bagaimana obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme, dan diekskresikan dalam tubuh.² Ada dua jenis pengujian pra-klinis, yaitu:

·     Uji in vitro

-   Uji sel: Menguji efek obat pada sel kultur.

-   Uji jaringan: Menguji efek obat pada jaringan organ yang terisolasi.

-   Uji biokimia: Menguji interaksi obat dengan target molekuler.

·     Uji in vivo

-   Uji farmakologi: Menguji efek farmakologis obat pada hewan utuh.

-   Uji toksikologi: Menguji efek toksik akut dan kronis obat pada hewan.

-   Uji farmakokinetik: Menganalisis profil farmakokinetik obat pada hewan.

Tahapan umum dalam uji pra-klinis diawali dengan (1) memilih jenis hewan yang sesuai dengan penyakit yang akan diobati, kemudian dilanjut dengan (2) merancang studi yang sesuai dengan tujuan pengujian, (3) memberikan obat pada hewan dengan berbagai dosis, (4) melakukan pengamatan terhadap hewan selama periode pengujian, dan (5) menganalisis data yang diperoleh untuk menarik kesimpulan.

Efek farmakologis (perubahan fisiologis atau biokimia yang disebabkan oleh obat), toksisitas (efek samping yang merugikan, termasuk kerusakan organ, kematian sel, dan efek pada sistem reproduksi), dan farmakokinetik (konsentrasi obat dalam darah dan jaringan seiring waktu, serta laju metabolisme dan ekskresi obat) menjadi parameter yang diukur dalam uji pra-klinis. ^{3 4}

3.    Uji Klinis

Pada tahap ini, calon obat diuji pada manusia untuk pertama kalinya. Tujuannya untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas obat pada manusia, serta menentukan dosis yang tepat. Uji klinis biasanya dibagi menjadi beberapa fase, masing-masing dengan tujuan yang spesifik:

·     Fase I

-       Tujuan: Mengevaluasi keamanan obat pada manusia sehat.

-       Subjek: Sukarelawan sehat dalam jumlah kecil.

-       Dosis: Dosis dimulai dari yang sangat rendah dan secara bertahap ditingkatkan.

-       Durasi: Relatif singkat

·     Fase II

-       Tujuan: Mengevaluasi efektivitas dan keamanan obat pada pasien yang menderita penyakit tertentu.

-       Subjek: Pasien dengan penyakit yang ingin diobati.

-       Dosis: Dosis yang dianggap aman berdasarkan hasil fase I.

-       Durasi: Lebih lama dibandingkan fase I.

·     Fase III

-       Tujuan: Membandingkan efektivitas dan keamanan obat baru dengan pengobatan standar atau plasebo pada kelompok pasien yang lebih besar.

-       Subjek: Jumlah pasien yang lebih besar dan terdistribusi di berbagai pusat penelitian.

-       Durasi: Relatif panjang.

·     Fase IV

-       Tujuan: Memantau keamanan dan efektivitas obat setelah dipasarkan.

-       Subjek: Pasien yang menggunakan obat di dunia nyata.

-       Durasi: Berkelanjutan.

Pelaksanaan uji klinis tentunya perlu memerhatikan beberapa aspek penting seperti, etika bahwa uji klinis harus dilakukan sesuai dengan prinsip etika penelitian termasuk informed consent dari peserta, randomisasi (pembagian peserta secara acak ke dalam kelompok perlakukan (mendapat obat) atau kelompok kontrol (mendapat plasebo)), peserta dan/atau peneliti tidak mengetahui apakah peserta menerima obat atau plasebo (single-blind atau double-blind), dan adanya kelompok kontrol untuk membandingkan efek obat dengan tidak ada perlakuan.^{5 6}

4.    Registrasi dan peluncuran

Setelah melewati tahap-tahap panjang dan kompleks dalam pengembangan obat, termasuk penelitian pra-klinis dan uji klinis, langkah selanjutnya adalah registrasi dan peluncuran obat ke pasar. Kedua tahap ini merupakan tahap akhir yang sangat krusial dalam memastikan bahwa obat baru yang inovatif dapat diakses oleh masyarakat yang membutuhkan. Registrasi obat adalah proses pengajuan permohonan izin edar obat kepada badan pengawas obat dan makanan (seperti BPOM di Indonesia atau FDA di Amerika Serikat). Proses ini bertujuan untuk memastikan bahwa obat yang akan dipasarkan memenuhi standar keamanan, kemanjuran, dan mutu yang telah ditetapkan. Berikut daftar dokumen yang diperlukan untuk registrasi:

·         Data Pra-Klinis: Hasil uji pada hewan, termasuk data keamanan dan farmakokinetik.

·         Data Klinis: Hasil uji klinis pada manusia, termasuk data keamanan, efektivitas, dan dosis yang direkomendasikan.

·         Data Manufaktur: Informasi mengenai proses produksi obat, termasuk bahan baku, formula, dan fasilitas produksi.

·         Data stabilitas: Data mengenai stabilitas obat dalam berbagai kondisi penyimpanan.

·         Labeling: Informasi yang akan tercantum pada label obat, termasuk indikasi, dosis, cara penggunaan, dan peringatan.

Selanjutnya, badan pengawas obat akan mengevaluasi semua dokumen yang diajukan untuk memastikan kelengkapan dan keabsahannya, melakukan inspeksi terhadap fasilitas produksi untuk memastikan bahwa obat diproduksi sesuai dengan standar yang baik, serta mempertimbangkan manfaat klinis obat dibandingkan dengan resikonya.

 

Setelah mendapatkan izin edar, obat baru dapat diluncurkan ke pasar. Peluncuran obat melibatkan berbagai aktivitas seperti produksi obat dalam skala besar untuk memenuhi kebutuhan pasar, melakukan promosi kepada tenaga medis dan masyarakat umum mengenasi manfaat dan penggunaan obat, memantau keamanan dan efektivitas obat setelah dipasarkan, juga mendistribusikan obat ke apotek, rumah sakit, dan saluran distribusi lainnya.

 

Selama proses registrasi dan peluncuran berlangsung, perlu dipersiapkan untuk menghadapi tantangan yang mungkin muncul seperti persyaratan registrasi obat yang sangat kompleks dan terus berkembang, biaya yang sangat besar untuk proses registrasi dan peluncuran obat, waktu yang lama, serta persaingan pasar obat yang sangat kompetitif.¹

Referensi :

1.    Singh, N. et al. Drug discovery and development: introduction to the general public and patient groups. Front. Drug Discov. 3, 1–11 (2023).

2.    Khalil, A. S., Jaenisch, R. & Mooney, D. J. Engineered tissues and strategies to overcome challenges in drug development. Adv. Drug Deliv. Rev. 158, 116–139 (2020).

3.    Pradhan, B. et al. A state-of-the-art review on fucoidan as an antiviral agent to combat viral infections. Carbohydr. Polym. 291, 119551 (2022).

4.    Hughes, D. & Karlén, A. Discovery and preclinical development of new antibiotics. Ups. J. Med. Sci. 119, 162–169 (2014).

5.    Lacombe, D., Tannock, I., Margulies, A., Bogaerts, J. & Dittrich, C. OVERVIEW OF DRUG DEVELOPMENT AND TYPES OF CLINICAL Prepared by Denis Lacombe ,. Oncol. Educ. portal Oncol. (2019).

6.    Akhondzadeh, S. The importance of clinical trials in drug development. Avicenna J. Med. Biotechnol. 8, 2016 (2016).